Адреногенитальный синдром у девочек. Адреногенитальный синдром

За первичные и вторичные половые признаки отвечают гормоны, часть которых вырабатывается в надпочечниках. Существует врожденное заболевание, характеризующееся дисфункцией этих желез внутренней секреции и чрезмерным выделением андрогенов. Избыток мужских половых гормонов в организме приводит к существенным изменениям строения тела.

Адреногенитальный синдром – причины

Рассматриваемая патология возникает вследствие врожденной генетической мутации, передающейся по наследству. Она диагностируется редко, частота встречаемости адреногенитального синдрома составляет 1 случай на 5000-6500. Изменение генетического кода провоцирует увеличение размеров и ухудшение работы коры надпочечников. Снижается выработка особых ферментов, которые участвуют в продуцировании кортизола и альдостерона. Их дефицит приводит к увеличению концентрации мужских половых гормонов.

Адреногенитальный синдром – классификация

В зависимости от степени разрастания надпочечниковой коры и выраженности симптомов описываемая болезнь существует в нескольких вариациях. Формы адреногенитального синдрома:

сольтеряющая;
вирильная (простая);
постпубертатная (неклассическая, атипичная).

Адреногенитальный синдром – сольтеряющая форма

Самый распространенный вид патологии, который диагностируется у новорожденных или детей первого года жизни. При сольтеряющей форме адреногенитального синдрома характерно нарушение гормонального баланса и недостаточность функции коры надпочечников. Данный тип заболевания сопровождается слишком низкой концентрацией альдостерона. Он необходим для поддержания водно-солевого баланса в организме. Указанный адреногенитальный синдром провоцирует нарушение сердечной деятельности и скачки артериального давления. Это происходит на фоне скопления солей в почках.

Адреногенитальный синдром – вирильная форма

Простой или классический вариант течения патологии не сопровождается явлениями надпочечниковой недостаточности. Описываемый адреногенитальный синдром (АГС вирильной формы) приводит только к изменениям наружных половых органов. Этот вид болезни тоже диагностируется в раннем возрасте или сразу после родов. Внутри репродуктивная система остается нормальной.

Рассматриваемый тип заболевания еще называют атипичным, приобретенным и неклассическим. Такой адреногенитальный синдром встречается только у женщин, которые ведут активную половую жизнь. Причиной развития патологии может стать как врожденная мутация генов, так и . Данная болезнь часто сопровождается бесплодием, поэтому без адекватной терапии адреногенитальный синдром и беременность – несовместимые понятия. Даже при успешном зачатии высок риск невынашивания, плод гибнет еще на ранних сроках (7-10 недель).

Адреногенитальный синдром – симптомы

Клиническая картина описываемой генетической аномалии соответствует возрасту и форме заболевания. Адреногенитальный синдром у новорожденных иногда определить не удается, из-за чего пол младенца могут идентифицировать неправильно. Специфические признаки патологии становятся заметны с 2-4 лет, в некоторых случаях она проявляется позже, в подростковом периоде или зрелости.

Адреногенитальный синдром у мальчиков

При сольтеряющей форме болезни наблюдаются симптомы нарушения водно-солевого баланса:

диарея;
сильная рвота;
пониженное артериальное давление;
судороги;
тахикардия;
потеря веса.

Простой адреногенитальный синдром у детей мужского пола имеет следующие признаки:

увеличенный пенис;
избыточная пигментация кожи мошонки;
темный эпидермис вокруг ануса.

Новорожденным мальчикам редко ставится указанный диагноз, потому что клиническая картина в раннем возрасте выражена слабо. Позднее (с 2-х лет) адреногенитальный синдром более заметен:

рост волос на теле, включая половые органы;
низкий, грубоватый голос;
(вульгарные угри);
маскулинизация;
ускорение формирования костей;
низкорослость.

Определить рассматриваемую болезнь у младенцев женского пола проще, она сопровождается такими симптомами:

гипертрофированный клитор, внешне очень похожий на пенис;
большие половые губы, выглядят, как мошонка;
вагина и уретра объединены в урогенитальный синус.

На фоне представленных признаков новорожденных девочек иногда принимают за мальчиков и воспитывают в соответствии с неправильно установленным полом. Из-за этого в школьном или подростковом возрасте у таких детей часто появляются психологические проблемы. Внутри репродуктивная система девочки полностью соответствует женскому генотипу, поэтому и ощущает она себя женщиной. У ребенка начинаются внутренние противоречия и сложности с адаптацией в обществе.

После 2-х лет врожденный адреногенитальный синдром характеризуется следующими признаками:

преждевременный рост волос на лобке и подмышками;
короткие ноги и руки;
мускулистость;
появление волос на лице (к 8-ми годам);
мужское телосложение (широкие плечи, узкий таз);
отсутствие роста молочных желез;
низкий рост и массивное туловище;
грубый голос;
угревая болезнь;
позднее начало менструаций (не раньше 15-16 лет);
нестабильный цикл, частые задержки месячных;
или олигоменорея;
бесплодие;
скачки артериального давления;
избыточная пигментация эпидермиса.

Адреногенитальный синдром – диагностика

Выявить гиперплазию и дисфункцию коры надпочечников помогают инструментальные и лабораторные исследования. Чтобы диагностировать адреногенитальный врожденный синдром у младенцев, выполняется тщательный осмотр половых органов и компьютерная томография (либо УЗИ). Аппаратное обследование позволяет обнаружить яичники и матку у девочек с мужскими половыми органами.

Для подтверждения предполагаемого диагноза осуществляется лабораторный анализ на адреногенитальный синдром. Он включает исследование мочи и крови на содержание гормонов:

17-ОН-прогестерона;
альдостерона;
кортизола;
17-кетостероидов.

Дополнительно назначается:

клинический анализ крови;
общее исследование мочи.

Лечение адреногенитального синдрома

Избавиться от рассмотренной генетической патологии нельзя, но ее клинические проявления можно устранить. Адреногенитальный синдром – клинические рекомендации:

Пожизненный прием гормональных препаратов. Для нормализации работы коры надпочечников и контроля эндокринного баланса придется постоянно пить глюкокортикоиды. Предпочтительный вариант – Дексаметазон. Дозировка рассчитывается индивидуально и составляет от 0,05 до 0,25 мг в день. При сольтеряющей форме болезни важно принимать минералкортикоиды, чтобы поддерживать водно-солевой баланс.
Коррекция внешнего вида. Пациенткам с описываемым диагнозом рекомендуется пластика влагалища, клиторэктомия и другие хирургические вмешательства, обеспечивающие придание половым органам правильной формы и соответствующего размера.
Регулярные консультации с психологом (по требованию). Некоторым больным необходима помощь в социальной адаптации и принятии себя как полноценного человека.
Стимуляция овуляции. Женщинам, желающим забеременеть, требуется пройти курс специальных медикаментов, обеспечивающих корректировку менструального цикла и подавление выработки андрогенов. Глюкокортикоиды принимаются весь период вынашивания.

Врождённая дисфункция коры надпочечников (синоним: адреногенитальный синдром у детей) включает группу наследственных ферментопатий. В основе каждой из ферментопатий - генетически детерминированный дефект фермента, участвующего в стероидогенезе.

Описаны дефекты пяти ферментов, участвующих в синтезе глюко- и минералокортикоидов, при этом формируется тот или иной вариант адреногенитального синдрома у детей. Все формы врождённой дисфункции коры надпочечников наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Код по МКБ-10

Е25 Адреногенитальные расстройства.
Е25.0 Врождённые адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов.
Е25.8 Другие адреногенитальные нарушения.
Е25.9 Адреногенитальное нарушение неуточнённое.

Что вызывает адреногенитальный синдром у детей?

В 90% случаев наблюдают дефект 21-гидроксилазы, который может быть обусловлен различными мутациями гена CYP21, кодирующего данный фермент. Описаны десятки мутаций CYP21, приводящих к дефекту Р450с21. Встречается также точечная мутация с частичной активностью 21-гидроксилазы. При частичном дефиците этого фермента развивается простая (вирильная) форма заболевания . 21-Гидроксилаза участвует в синтезе кортизола и альдостерона и не участвует в синтезе половых стероидов. Нарушение синтеза кортизола стимулирует продукцию АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников. При этом накапливается 17-ОН-прогестерон - предшественник кортизола. Избыток 17-ОН-прогестерона превращается в андрогены. Надпочечниковые андрогены приводят к вирилизации наружных половых органов у плода женского пола - рождается девочка с ложным женским гермафродитизмом. У мальчиков гиперандрогенемия определяет преждевременное появление вторичных половых признаков (синдром преждевременного полового развития).

При значительном дефиците 21-гидроксилазы гиперплазированная кора надпочечников не синтезирует кортизол и альдостерон в необходимых количествах. при этом на фоне гиперандрогенемии развивается синдром потери солей или надпочечниковая недостаточность - сольтеряющая форма заболевания.

Неклассическая форма 21-гидроксилазной недостаточности проявляется в пре- и пубертатном возрасте в виде адренархе, умеренного гирсутизма и нарушения менструального цикла у девочек. Умеренная или лёгкая вирилизация при этом является результатом точечной мутации V281L и P30L.

Симптомы адреногенитального синдрома у детей

При классической вирильной форме адреногенитального синдрома у детей наружные половые органы девочки сформированы по гетеросексуальному типу - гипертрофирован клитор, большие половые губы напоминают мошонку, вагина и уретра представлены урогенитальным синусом. У новорождённых мальчиков явных нарушений выявить не удаётся. С 2-4 лет у детей обоего пола появляются другие симптомы адреногенитального синдрома у детей, то есть андрогенизации: формируется подмышечное и лобковое оволосение, развивается скелетная мускулатура, грубеет голос, маскулинизируется фигура, появляются юношеские угри на лице и туловище. У девочек не растут молочные железы, не появляются менструации. При этом ускоряется дифференцировка скелета, и зоны роста закрываются преждевременно, это обусловливает низкорослость.

При сольтеряющей форме 21-гидроксилазной недостаточности, помимо вышеописанных симптомов, у детей с первых дней жизни отмечают признаки надпочечниковой недостаточности. Появляются вначале срыгивания, затем рвоты, возможен жидкий стул. Ребёнок быстро теряет массу тела, развиваются симптомы дегидратации, нарушения микроциркуляции, снижается артериальное давление, начинается тахикардия, возможна остановка сердца вследствие гиперкалиемии.

Неклассическая форма адреногенитального синдрома у детей характеризуется ранним появлением вторичного оволосения, ускорением роста и дифференцировки скелета. У девочек пубертатного возраста возможны умеренные признаки гирсутизма, нарушения менструального цикла, формирование вторичного поликистоза яичников.

Недостаточность 11-гидроксилазы в отличие от 21-гидроксилазной недостаточности, помимо симптомов вирилизации и андрогенизации, сопровождается ранним и стойким повышением артериального давления. обусловленным накоплением в крови предшественника альдостерона - дезоксикортикостерона.

Диагностика адреногенитального синдрома у детей

Лабораторная диагностика адреногенитального синдрома у детей

Всем детям с неправильным строением наружных половых органов, в том числе мальчикам с двусторонним брюшным крипторхизмом, показано определение полового хроматина и исследование кариотипа.
С первых дней жизни в сыворотке крови больного обнаруживают повышенное содержание 17-ОН-прогестерона. Возможно проведение скрининг-теста у новорождённых на 2-5-й день жизни - 17-ОН-прогестерон повышен в несколько раз.
При синдроме потери солей характерны гиперкалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия.
Повышается экскреция с мочой 17-кетостероидов (метаболиты андрогенов).

Инструментальная диагностика адреногенитального синдрома у детей

Костный возраст по рентгенограмме лучезапястных суставов опережает паспортный.
При УЗИ у девочек обнаруживают матку и яичники.

Дифференциальная диагностика адреногенитального синдрома у детей

У детей первого года жизни дифференциальную диагностику адреногенитального синдрома у детей проводят с различными формами ложного мужского гермафродитизма и истинным гермафродитизмом. Опорным моментом в диагностике служат кариотипирование (кариотип 46ХХ при бисексуальном строении наружных половых органов) и определение 17-ОН-прогестерона в сыворотке крови. Сольтеряющую форму врождённой дисфункции коры надпочечников следует дифференцировать с пилоростенозом, сложности возникают при дифференциальном диагнозе адреногенитального синдрома у детей и пилоростеноза у мальчиков - в этом случае имеют значение гиперкалиемия и высокий уровень 17-ОН-прогестерона при врождённой дисфункции коры надпочечников.

Лечение адреногенитального синдрома у детей

Медикаментозное лечение адреногенитального синдрома у детей

Вирильная форма адреногенитального синдрома у детей требует постоянной заместительной терапии преднизолоном. Дозу препарата подбирают индивидуально в зависимости от возраста и степени вирилизации и делят на 2-3 приёма. Дозы его распределены равномерно в течение дня. В среднем суточная доза преднизолона составляет 4-10 мг. Такое количество препарата подавляет избыточную продукцию андрогенов, не оказывая побочных действий.

Лечение сольтеряющей формы адреногенитального синдрома у детей при кризе надпочечниковой недостаточности проводят так же, как и лечение острой надпочечниковой недостаточности - капельным введением изотонического раствора натрия хлорида и глюкозы, а также парентеральным введением препаратов гидрокортизона (10-15 мг/кг в сутки). Суточное количество гидрокортизона распределяют равномерно. Препарат выбора - водорастворимый гидрокортизон (солукортеф). При стабилизации состояния постепенно инъекции гидрокортизона заменяют таблетками гидрокортизона, при необходимости добавляют минералокортикоид - флудрокортизон (2,5-10.0 мкг в сутки).

Хирургическое лечение адреногенитального синдрома у детей

Девочкам в 4-6-летнем возрасте проводят хирургическую коррекцию наружных половых органов.

Критерии эффективности лечения адреногенитального синдрома у детей: нормализация темпов роста ребёнка, нормальные показатели артериального давления, электролитов в сыворотке крови. Оптимальная доза глюкокортикостероидов определяется по уровню 17-ОН-прогестерона в сыворотке крови, минералокортикоидов - по содержанию ренина в плазме крови.

Что такое Адреногенитальный синдром

Адреногенитальный синдром - группа аутосомно-рецессивно наследуемых нарушений синтеза кортикостероидов. Более чем 90 % всех случаев адреногенитального синдрома обусловлено дефицитом 21-гидроксилазы.

Что провоцирует Адреногенитальный синдром

Ген фермента 21-гидроксилазы расположен на коротком плече хромосомы 6. Существует два гена - активный ген CYP21-B, кодирующий 21-гидроксилазу, и неактивный псевдоген CYP21-A. Эти гены в значительной мере гомологичны. Наличие рядом с кодирующим геном гомологичной ДНК-последовательности зачастую ведет к нарушениям спаривания в мейозе и как следствие этого - к конверсии генов (перемещение фрагмента активного гена на псевдоген), либо к делеции части смыслового гена. В обоих случаях функция активного гена нарушается. На хромосоме 6 рядом с генами CYP21 находятся гены HLA, которые наследуются кодоминантно, в результате чего у всех гомозиготных сибсов будет определяться идентичный HLA-гаплотип

Патогенез (что происходит?) во время Адреногенитального синдрома

Патогенетической сущностью адреногенитального синдрома является угнетение выработки одних кортикостероидов при одновременном увеличении выработки других вследствие дефицита того или иного фермента, обеспечивающего один из этапов стероидогенеза. В результате дефицита Р450с21 нарушается процесс перехода 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и прогестерона в дезоксикортикостерон.

Таким образом, в зависимости от выраженности дефицита фермента развивается дефицит кортизола и альдостерона. Дефицит кортизола стимулирует продукцию АКТГ, воздействие которого на кору надпочечника приводит к ее гиперплазии и стимуляции синтеза кортикостероидов, - стероидогенез смещается в сторону синтеза избытка андрогенов. Развивается гиперандрогения надпочечникового генеза. Клинический фенотип определяется степенью активности мутировавшего гена CYP21-B. При ее полной утрате развивается сольтеряющий вариант синдрома, при котором нарушается синтез глюкокортикоидов и минералокортикоидов. При сохранена умеренной активности фермента минералокортикоидная недостаточность не развивается в связи с тем, что физиологическая потребность в альдостероне примерно в 200 раз ниже, чем в кортизоле. Выделяют 3 варианта дефицита 21-гидроксилазы:

дефицит 21-гидроксилазы с сольтеряющим синдромом;
простая вирильная форма (неполный дефицит 21-гидроксилазы);
неклассическая форма (постпубертатная).

Распространенность адреногенитального синдрома значительно варьирует среди разных национальностей. Среди представителей европейской расы распространенность классических вариантов (сольтеряюший и простой) дефицита 21-гидроксилазы составляет примерно 1 на 14000 новорожденных. Значительно выше этот показатель у евреев (неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы - до 19 % евреев Ашкенази). Среди эскимосов Аляски распространенность классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет 1 на 282 новорожденных.

Симптомы Адреногенитального синдрома

Сольтеряющая форма дефицита 21-гидроксилазы

Избыток андрогенов, начиная с ранних стадий развития плода, у новорожденных девочек обуславливает интерсексуальное строение наружных гениталий (женский псевдогермафродитизм). Выраженность изменений варьирует от простой гипертрофии клитора до полной маскулинизации гениталий: пенисообразный клитор с экстензией отверстия уретры на его головку. Строение внутренних гениталий у плодов с женским генотипом при адреногенитальном синдроме всегда нормальное. У мальчиков отмечаются увеличение размеров пениса и гиперпигментация мошонки. При отсутствии лечения в постнатальном периоде происходит быстрое прогрессирование вирилизации. Быстро закрываются зоны роста костей, в результате чего у взрослых больных, как правило, отмечается низкорослость. У девочек при отсутствии лечения определяется первичная аменорея, связанная с подавлением гипофизарно-яичниковой системы избытком андрогенов.
Надпочечниковая недостаточность (дефицит альдостерона и кортизола) проявляется такими симптомами, как вялое сосание, рвота, обезвоживание, метаболический ацидоз, нарастающая адинамия. Развиваются характерные для надпочечниковой недостаточности электролитные изменения и дегидратация. Указанные симптомы в большинстве случаев манифестируют между 2-й и 3-й неделей после рождения ребенка. Одним из проявлений дефицита глкжокортикоидов является прогрессирующая гиперпигментация.

Простая вирильная форма дефицита 21-гидроксилазы развивается вследствие умеренного дефицита фермента, при этом сольтеряющий синдром (надпочечниковая недостаточность) не развивается. Но выраженный избыток андрогенов, начиная с внутриутробного периода, обусловливает описанные выше проявления вирилизации.

Неклассическая (постпубертатная) форма дефицита 21-гидроксилазы

Пренатальная вирилизация наружных гениталий и признаки надпочечниковой недостаточности отсутствуют. Клиническая картина значительно варьирует. Чаще всего эта форма синдрома диагностируется у женщин репродуктивного возраста при целенаправленном обследовании по поводу олигоменореи (50 % пациенток), бесплодия, гирсутизма (82 %), акне (25 %). В ряде случаев какие-либо клинические проявления и снижение фертильности практически отсутствуют.

Диагностика Адреногенитального синдрома

Основным маркером дефицита 21-гидроксилазы является высокий уровень предшественника кортизола - 17-гидроксипрогестерона (17-OHPg). В норме он не превышает 5 нмоль/л. Уровень 17-OHPg более 15 нмоль/л подтверждает дефицит 21-гидроксилазы. У большинства пациентов с классическими формами адреногенитального синдрома уровень 17-OHPg превышает 45 нмоль/л.

Кроме того, для дефицита 21-гидроксилазы характерно повышение уровня дегидроэпиандростерона (DHEA-S) и андростендиона. Для сольтеряющей формы типично повышение уровня ренина плазмы, что отражает дефицит альдостерона и дегидратацию. При классических формах наряду с этим повышен уровень АКТГ.

Лечение Адреногенитального синдрома

При классических формах детям назначается таблетированный гидрокортизон в суточной дозе 15-20 мг/м 2 поверхности тела или преднизолон 5 мг/м 2 . Доза разбивается на 2 приема: 1/3 Дозы утром, 2/3 дозы на ночь для максимального подавления продукции АКТГ гипофизом. При сольтеряющей форме дополнительно необходимо назначение флудрокортизона (50-200 мкг/сут). При тяжелых сопутствующих заболеваниях и оперативных вмешательствах дозу глюкокортикоидов необходимо увеличить. При поздней постановке диагноза вирильной формы адреногенитального синдрома улиц с генетически женским полом могут понадобиться хирургические вмешательства для пластики наружных гениталий. Постпубертатная (неклассическая) форма адреногенитального синдрома вследствие дефицита 21-гидроксилазы требует терапии только при наличии выраженных косметических проблем (гирсутизм, акне) или при снижении фертильности.

Прогноз

При классических формах в полной мере зависит от своевременности постановки диагноза (предотвращает развитие выраженных нарушений строения наружных гениталий у девочек) и качества проводимой заместительной терапии, а также своевременности проведения пластических операций на наружных гениталиях. Сохраняющаяся гиперандрогения или, наоборот, передозировка кортикостероидами способствует тому, что большинство пациентов остаются небольшого роста, что наряду с возможными косметическими дефектами (маску линизация фигуры у женщин) нарушает психосоциальную адаптацию. При адекватном лечении у женщин с классическими формами адреногенитального синдрома (в том числе и сольтеряющей) возможно наступление и нормальное вынашивание беременности.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Адреногенитальный синдром

Эндокринолог

05.04.2019

Заболеваемость коклюшем в РФ за 2018 г. (в сравнении с 2017 г.) выросла почти в 2 раза 1, в том числе у детей в возрасте до 14 лет. Общее число зарегистрированных случаев коклюша за январь-декабрь выросло с 5 415 случаев в 2017 г. до 10 421 случаев за аналогичный период в 2018 г. Заболеваемость коклюшем неуклонно растет с 2008 года...

Медицинские статьи

Почти 5% всех злокачественных опухолей составляют саркомы. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрым распространением гематогенным путем и склонностью к рецидивам после лечения. Некоторые саркомы развиваются годами, ничем себя не проявляя...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем

Адреногенитальный синдром – одна из врожденных патологий. В основе заболевания лежит дефицит ферментов стероидогенеза. Из-за этого недостатка у пациентов наблюдается низкий уровень глюкокортикоидов. Также может быть снижена концентрация минералкортикоидов. В то же время адреногенитальный синдром часто сопровождается выраженным повышением андрогенов (мужских половых стероидов). Другое название болезни – врожденная дисфункция коры надпочечников.

Причины заболевания

Все формы врожденной дисфункции коры надпочечников связаны с генетическими нарушениями. Эти аномалии могут быть наследственными, то есть передаваться ребенку от обоих родителей. В других случаях (значительно реже) генетические мутации являются спорадическими, то есть возникают спонтанно на уровне гамет (яйцеклетка и сперматозоид).

Адреногенитальный синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Болезнь проявляется в тех случаях, когда у отца и матери есть дефектные гены.

Обычно заболевание поражает некоторых детей у здоровых родителей.

Характерные закономерности для адреногенитального синдрома:

если оба родителя здоровы, то и мать, и отец являются носителями мутантного гена;
у таких родителей половина детей имеет признаки болезни, четверть здоровы и еще четверть – носители;
если у одного из родителей есть синдром, а у второго нормальная генетика, то все дети от этого брака будут здоровы, но носители мутации;
если у одного из родителей синдром, а второй – носитель дефектного гена, то дети такой пары в половине случаев будут носителями, а в половине – заболевшими;
если синдром проявился и у отца, и у матери, то все их дети будут болеть аналогичным заболеванием;
мальчики и девочки болеют одинаково часто.

Распространенность патологии

Адреногенитальный синдром встречается не очень часто. Но эта патология – наиболее распространенная врожденная аномалия коры надпочечников.

Классическая форма синдрома встречается у 95 % всех пациентов. Заболеваемость этой формой синдрома сильно разнится в зависимости от этнической принадлежности. Во всем мире в среднем один ребенок с врожденной дисфункцией коры надпочечников приходится на 14000 новорожденных. Но в разных популяциях это соотношение варьирует от 1:5000 до 1:20000. У ряда национальностей заболеваемость еще выше. Так, у эскимосов рождается больным 1 ребенок из 282-490, а у еврев-ашкинази 19 из 100. В России распространенность адреногенитального синдрома относительно невысока и составляет 1:9500. Носительство мутантных генов встречается гораздо чаще. Неклассические формы адреногенитального синдрома выявляются реже.

Классификация врожденной дисфункции коры надпочечников

Классификация синдрома учитывает генетическую основу заболевания и отсутствующий фермент стероидогенеза.

Медики выделяют следующие формы адреногенитального синдрома:

дефицит 21-гидроксилазы;
дефицит 11α-гидроксилазы;
дефицит STAR-протеина;
дефицит Зβ-гидроксистероиддегидрогеназы;
дефицит 17α-гидроксилазы;
дефект 20, 22 десмолазы;
дефицит оксидоредуктазы.

Большинство случаев приходится на частичный или полный дефект выработки фермента 21-гидроксилазы. Больные с такой мутацией составляют около 90 % от всех пациентов с адреногенитальным синдромом.

Дефицит 21-гидроксилазы

Этот фермент один из ключевых в биосинтезе надпочечниковых стероидов. Если у человека возникает дефицит 21-гидроксилазы, то трансформация 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и прогестерона в дезоксикортикостерон подавляется. Из-за этого формируется стойкий дефицит альдостерона и кортизола. Далее недостаток глюкокортикоидов активирует выработку АКТГ (адренокортикотропин). Это вещество действует на кору надпочечников, провоцируя ее гиперплазию. Масса эндокринной ткани увеличивается. В коре начинает вырабатываться избыток андрогенов.

Самочувствие больного и проявления болезни зависят от степени утраты 21-гидроксилазы.

Выделяют 3 формы болезни:

простая вирильная;
сольтеряющая;
постпубертатная (неклассическая).

Простая вирильная форма является скомпенсированной. При таком варианте синдрома наблюдается явный избыток андрогенов, но с признаками дефицита альдостерона или кортизола. Единственное проявление болезни – аномальное строение гениталий. У мальчиков эти врожденные изменения не всегда очевидны. Наружные половые органы у них формируются правильно (то есть по мужскому типу), но наблюдается увеличение размеров и выраженная пигментация.

У девочек аномалии строения наружных половых органов могут быть разной степени тяжести. В легких случаях наблюдается только гипертрофия клитора. В более тяжелых ситуациях формируется гермафродитное строение гениталий.

Для него характерны:

пенисообразный клитор;
узкий вход во влагалище;
sinus urogenitalis;
клитор с уретрой;
недоразвитие малых половых губ;
пигментация больших половых губ;
сращение и складчатость больших половых губ;
частичная атрезия влагалища.

Тяжелая вирилизация наружных половых органов приводит к появлению на свет девочек с признаками гермафродитизма. В таких ситуациях части новорожденных присваивается мужской пол (по документам). Это приводит к соответствующему воспитанию и формированию у ребенка восприятия себя как мальчика.

Дети с простой вирильной формой синдрома в первые годы жизни обгоняют сверстников по физическому развитию и росту. У них рано наступает пубертат. К 13-14 годам наблюдается закрытие эпифизарных зон роста в трубчатых костях. Из-за этого к взрослому возрасту у пациентов наблюдается низкорослость и непропорциональность телосложения. Такие больные имеют широкие плечи, узкий таз, большую мышечную массу.

У девушек в пубертат не развиваются молочные железы, внутренние половые органы. Менструального цикла нет. В подростковом возрасте усиливается вирилизация гениталий, снижается тембр голоса, начинается рост волос в адренозависимых зонах.

У мальчиков в детском возрасте отмечается гипертрофия пениса. Размеры яичек могут быть нормальными или сниженными. Во взрослом возрасте заболевание повышает риск развития опухоли из клеток Лейдига. Часть мужчин с врожденной дисфункцией надпочечников бесплодны. При анализе эякулята у них находят азооспермию.

Сольтеряющая форма дефицита 21-гидроксилазы – более тяжелая. При этом варианте заболевания наблюдают недостаток минералокортикоидов и глюкокортикоидов. Дети рождаются с такими же аномалиями наружных половых органов как при простой вирильной форме синдрома. Если лечение не начато сразу, то в течение 2-14 дней происходит резкое ухудшение самочувствия.

У ребенка начинается:

рвота фонтаном;
диарея;
обезвоживание.

Затем появляются признаки коллапса. Сольтеряющая форма приводит к острой надпочечниковой недостаточности.

Порстпубертатная (неклассическая форма) встречается у людей с незначительным дефицитом 21-гидроксилазы. Такой адреногенитальный синдром у новорожденных не проявляется. Девочки и мальчики имеют нормально развитые наружные половые органы. Дефицит фермента приводит к умеренному повышению уровня андрогенов. Недостатка минералокортикоидов и глюкокортикоидов нет.

В результате у взрослых женщин могут быть жалобы на:

угревую сыпь (акне);
избыток волос на лице и теле;
нарушение менструального цикла;
бесплодие.

У 20-50 % всех женщин с неклассической формой адреногенитального синдрома нет никаких проявлений заболевания. У них дефицит 21-гидроксилазы практически полностью скомпенсирован.

Другие формы врожденной дисфункции коры надпочечников

При дефиците 11α-гидроксилазы симптомы адреногенитального синдрома похожи на признаки простой вирильной формы заболевания. Единственное отличие – присоединение артериальной гипертензии.

Если нарушена секреция фермента 20, 22-десмолазы, то блокируется превращение холестерина во все стероидные гормоны. У пациентов имеется недостаток глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов. Мальчики с такой формой синдрома рождаются с гениталиями близкими по строению к женским (псевдогермафродитизм). Заболевание дифференцируют с синдромом Морриса (тестикулярная феминизация). Надпочечники подвергаются липоидной гиперплазии. Такой адреногенитальный синдром у детей приводит к смерти в раннем возрасте.

Дефицит Зβ-гидроксистероиддегидрогеназы протекает тяжело. У пациентов наблюдают низкие уровни кортизола и альдостерона. Заболевание приводит к потере соли и обезвоживанию. Избыток андрогенов практически не наблюдается. У мальчиков могут быть признаки гипоандрогении.

Недостаток 17α -гидроксилазы приводит к подавлению выработки андрогенов, эстрогенов и кортизола. У новорожденных мальчиков наблюдают недоразвитие половых органов. У всех пациентов выявляют гипертонию, гипокалиемию, алколоз. Эти нарушения возникают из-за чрезмерной секреции кортикостерона и 11- дезоксикортикостерона корой надпочечников.

Остальные формы адреногенитального синдрома крайне редки.

Диагностика и лечение

Если у новорожденного есть симптомы адреногенитального синдрома, то ему проводится комплексное обследование.

Врачи назначают исследования уровня.

Многие формы этой патологии сопровождаются повышенной секрецией надпочечниками мужских половых гормонов (андрогенов), в результате чего у женщин адреногенитальный синдром обычно сопровождается развитием вирилизации, то есть мужских вторичных половых признаков (рост волос и облысение по мужскому типу, низкий тембр голоса, развитие мускулатуры). В связи с этим раньше эта патология носила название «врожденный адреногенитальный синдром».

Определение и актуальность патологии

Адреногенитальный синдром, или врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), или врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) представляет собой группу наследственных заболеваний, проявляющихся первичной хронической надпочечниковой недостаточностью и патологическими состояниями в виде нарушений половой дифференцировки и полового развития или преждевременным половым развитием.

Существенное место в этой проблеме занимают неклассические варианты патологии, проявляющиеся впоследствии такими репродуктивными нарушениями, как и бесплодие. Суммарная частота встречаемости классических форм заболевания достаточно высокая. Чаще страдают люди европеоидной расы.

В типичных вариантах среди различных групп населения ВДКН у новорожденных детей выявляется с частотой 1:10 000-1:18 000 (в Москве - 1:10 000). Причем, если в монозиготном (оба аллеля в генотипе одинаковые) состоянии он встречается со средней частотой 1:5 000-1:10 000, то гетерозиготный адреногенитальный синдром - с частотой 1:50.

При отсутствии своевременной диагностики и неадекватной заместительной терапии возможны тяжелые осложнения. В этих случаях, как правило, прогноз заболевания неблагоприятный. Он представляет собой угрозу для здоровья и жизни всех больных, но особенно опасен адреногенитальный синдром у детей в периоде новорожденности. В связи с этим с проблемой ВДКН и оказанием консультативно-лечебной помощи приходится сталкиваться врачам различных специализаций - в гинекологии и акушерстве, в педиатрии, в эндокринологии и терапии, в детской и взрослой хирургии, в генетике.

Адреногенитальный синдром у девочек встречается значительно чаще, по сравнению с мальчиками. У последних он сопровождается лишь незначительной клинической симптоматикой по типу чрезмерно раннего (преждевременного) развития фенотипических вторичных половых признаков.

Причины и патогенез заболевания

Смысл принципа этиологии и патогенеза заключен уже в определении этой патологии. Причиной ее возникновения является дефект (передающийся по наследству) одного из генов, которые кодируют соответствующие ферменты, принимающие участие в синтезе корой надпочечников стероидов (в стероидогенезе), в частности, кортизола, или транспортных белков коры надпочечников. Ген, регулирующий нормальный синтез кортизола, локализуется в одной паре шестой аутосомы, поэтому тип наследования адреногенитального синдрома - аутосомно-рецессивный.

Это означает, что существуют носители заболевания, то есть группа людей, у которых патологическое состояние носит скрытый характер. Ребенок, отец и мать (каждый) которого имеют такую скрытую патологию, может родиться с явными признаками заболевания.

Главным звеном в механизме развития всех расстройств является нарушенный биосинтез кортизола и его недостаточная продукция из-за дефекта фермента 21-гидроксилаза. Дефицит кортизола, в соответствии с принципом обратной нейрогормональной связи, является фактором, стимулирующим секрецию передней долей гипофиза дополнительного количества адренокортикотропного гормона. А избыток последнего, в свою очередь, стимулирует функцию коры надпочечников (стероидогенез), что приводит к ее гиперплазии.

Надпочечниковая гиперплазия становится причиной активной секреции не только прогестерона и 17-гидроксипрогестерона, то есть стероидных гормонов, которые предшествуют ферментативной блокаде, но и андрогенов, которые синтезируются независимо от фермента 21-гидроксилаза.

Таким образом, результаты всех этих процессов следующие:

Недостаток глюкокортикостероида кортизола.
Высокое компенсаторное содержание в организме адренокортикотропного гормона.
Дефицит минералкортикоидного гормона альдостерона.
Избыточная секреция надпочечниками прогестерона, 17-гидроксипрогестерона и андрогенов.

Формы адреногенитального синдрома

В соответствии с видом фермента, ген которого содержит дефект, в настоящее время различают 7 нозологических вариантов синдрома, один из которых представляет собой липоидную (жировую) гиперплазию надпочечников вследствие недостатка протеина StAR /20,22-десмолаза, а остальные шесть возникают вследствие дефекта следующих ферментов:

21-гидроксилаза;
3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа;
17-альфагидроксилаза/17,20-лиаза;
11-бета-гидроксилаза;
P450-оксидоредуктаза;
синтетаза альдостерона.

В среднем в 95% заболевание адреногенитальным синдромом обусловлено дефицитом фермента 21-гидроксилаза, остальные его формы встречаются очень редко.

В зависимости от характера дефектов перечисленных выше ферментов и клинических проявлений в классификации представлены следующие варианты заболевания.

Простая вирильная форма

Подразделяющаяся на врожденную классическую, при которой активность 21-гидроксилазы составляет меньше 5%, и неклассическую, или позднюю пубертатную (активность того же фермента - меньше 20-30%).

Сольтеряющая форма (классическая)

Она развивается при:

активности 21-гидроксилазы меньше 1%;
дефиците фермента 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, протекающего у лиц с мужским генотипом с симптоматикой мужского ложного гермафродитизма, а у лиц, имеющих женский генотип - с отсутствием признаком вирилизации;
дефиците протеина StAR /20,22-десмолаза, проявляющегося у людей с женским фенотипом очень тяжелой формой гиперпигментации;
недостатке фермента синтетазы альдостерона.

Гипертензивная форма

В которой различают:

Классическую, или врожденную, возникающую в результате дефицита фермента 11-бета-гидроксилаза и развивающуюся с вирилизацией у людей, имеющих женский фенотип; дефицита фермента 17-альфагидроксилаза/17,20-лиаза - с задержкой роста, спонтанностью полового созревания, при женском генотипе - без симптомов вирилизации, при мужском - с ложным мужским гермафродитизмом.
Неклассическую, или позднюю - дефицит фермента 11-бета-гидроксилаза (у лиц, имеющих женский фенотип - с симптомами вирилизации), недостаток фермента17-альфагидроксилаза/17,20-лиаза - с задержкой роста и спонтанностью полового созревания, без вирилизации у лиц, имеющих женский генотип, с ложным мужским гермафродитизмом - при наличии мужского генотипа.

Симптомы патологии

Клиническая симптоматика и нарушения в организме процессов метаболизма характеризуются большим многообразием. Они зависят от типа фермента, степени его дефицита, степени тяжести генетического дефекта, кариотипа (мужской или женский) больного, вида блока гормонального синтеза и т. д.

При избытке адренокортикотропного гормона

В результате высокого содержания в организме адренокортикотропного гормона, который, являясь конкурентом меланоцитстимулирующего гормона, связывается с рецепторами последнего и стимулирует выработку кожного меланина, что проявляется гиперпигментациями в области половых органов и складок кожи.

Недостаток глюкокортикостероида кортизола

Приводит к гипогликемическому (пониженное содержание глюкозы в крови) синдрому, который может развиться в любом возрасте при неадекватности заместительной терапии. Особенно тяжело гипогликемия переносится новорожденным ребенком. Ее развитие легко может быть спровоцировано неправильным или нерегулярным (несвоевременным) кормлением или другими присоединившимися заболеваниями.

При дефиците альдостерона

Стероидный гормон альдостерон является основным минералкортикоидом, который влияет на солевой обмен в организме. Он увеличивает выведение с мочой ионов калия и способствует задержке ионов натрия и хлора в тканях, в результате чего повышается способность последних удерживать воду. При дефиците альдостерона развивается нарушение водно-электролитного обмена в виде «синдрома потери соли». Он проявляется срыгиванием, повторной массивной (в виде «фонтана») рвотой, увеличением суточного объема мочи, обезвоживанием организма и выраженной жаждой, снижением показателей артериального давления, увеличением числа сердечных сокращений и аритмиями.

Избыточная секреция андрогенов

В период эмбрионального развития плода с женским кариотипом (46XX) является причиной вирилизации наружных половых органов. Выраженность этой вирилизации может быть от 2-й до 5-й степени (в соответствии со шкалой Прадера).

Избыточный синтез надпочечниками андрогенов

Избыток дегидроэпиандростерона, андростендиона, тестостерона после рождения вызывает у мальчиков преждевременное изосексуальное половое созревание, проявляющееся увеличением полового члена и эрекциями. Преждевременное половое развитие девочек при адреногенитальном синдроме происходит по гетеросексуальному типу и проявляется увеличением и напряжением клитора.

У детей мужского и женского пола уже к 1,5 – 2-годичному возрасту отмечается появление угревой сыпи, рост волос на лобке и огрубение голоса. Кроме того, происходит ускорение линейного роста, но, в то же время, дифференцировка костной ткани более быстрая, чем ее линейный рост, в результате чего уже к 9 – 11-летнему возрасту происходит закрытие костных эпифизарных ростковых зон. В конечном итоге в результате этого дети остаются низкорослыми.

Сольтеряющая (классическая) форма

Самая тяжелая форма адреногенитального синдрома, которая у детей, как мужского, так и женского пола, проявляется уже в первые дни и недели после рождения медленным ростом массы тела, «фонтанирующей» повторной рвотой, отсутствием аппетита, болями в животе, срыгиванием, пониженным содержанием в крови ионов натрия и повышенным - ионов калия. Потери хлористого натрия (соли), в свою очередь, приводят к обезвоживанию организма и усугубляют частоту и массивность рвот. Снижается масса тела, появляются вялость и затруднение сосания. В результате отсутствия или несвоевременного и неадекватного проведения интенсивной терапии возможно развитие коллаптоидного состояния, кардиогенного шока с летальным исходом.

При вирильной и сольтеряющей формах

Внутриутробная гиперандрогения способна настолько стимулировать вирилизацию наружных половых органов, что у девочек к рождению выявляются различной степени сращение мошоночного шва и увеличенный клитор. Иногда наружные половые органы девочки имеют даже полное сходство с мужскими, в результате чего персонал в роддоме ее регистрирует, а родители воспитывают как мальчика. У мальчиков же наружные половые органы соответствующие, иногда величина полового члена может быть несколько большей.

После рождения, как у девочек, так и у мальчиков происходит нарастание клинических проявлений избытка андрогенов - увеличение темпов созревания костной ткани и физического развития, а также увеличение размеров клитора и его напряжение у девочек, увеличение размеров полового члена и появление эрекций у мальчиков.

Проявление неклассической формы болезни

Отмечается в 4 – 5-летнем возрасте только в виде преждевременного роста волос в подмышечных и лобковой областях. Другой клинической симптоматики этой формы не бывает.

При гипертензивной форме

Характерным для гипертензивной формы является повышенное артериальное давление, которое возникает вторично в результате компенсаторного увеличения концентрации дезоксикортикостерона, являющегося второстепенным минерлокортикоидостероидным гормоном коры надпочечников. Под его влиянием происходит задержка в организме солей натрия и, соответственно, воды, что приводит к увеличению объема циркулирующей крови. Иногда возможно одновременное уменьшение солей калия, сопровождающееся мышечной слабостью, нарушениями ритма сердца, повышенной жаждой на фоне увеличения суточного диуреза, нарушением кислотно-щелочного состояния крови.

Диагностика

В настоящее время существуют возможности диагностики при планировании беременности (при сохраненной фертильности), в пренатальный и неонатальный периоды. Первые два вида диагностики осуществляются в случаях наличия анамнестических или клинико-лабораторных данных, позволяющих предположить возможность наличия соответствующей наследственной патологии у родителей или плода.

В целях выявления степени риска для будущего плода на этапе планирования беременности у мужчин и женщин проводятся пробы с адренокортикотропным гормоном. Они позволяют подтвердить или отвергнуть наличие гетерозиготного носительства или неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников.

Генетический анализ на адреногенитальный синдром, который заключается в исследовании в первом триместре беременности ДНК клеток хорионических ворсин, во втором триместре - в молекулярно-генетическом анализе ДНК клеток, содержащихся в околоплодных водах, что позволяет диагностировать недостаточность фермента 21-гидроксилаза.
Определение в первом триместре концентраций 17-гидроксипрогестерона и андростендиона в крови беременной женщины, а также в околоплодных водах, полученных для исследования хорионических ворсин, а во втором триместре - в крови беременной и в водах, полученных с помощью . Эти анализы дают возможность выявить недостаточность фермента 21-гидроксилаза. Кроме того, анализ околоплодных вод позволяет определить и концентрацию 11-дезоксикортизола в целях выявления недостаточности фермента 11-бета-гидроксилаза.
Определение полового кариотипа и типирование генов тканевой совместимости (HLA) посредством изучения ДНК, полученную из хорионических ворсин, забор которых производится на 5 – 6-й неделе беременности по методике пункционной биопсии.

Неонатальный скриннинг (в период новорожденности) в России осуществляется с 2006 года. В соответствии с ним исследование содержания в крови 17-гидроксипрогестерона проводится у всех детей на 5-е сутки после рождения. Неонатальный скриннинг дает возможность своевременно и оптимально решать вопросы диагностики и терапии заболевания.